В 1980-е годы Национальный институт психического здоровья США (NIMH) предпринял масштабные попытки решить эту проблему на институциональном уровне. Исследователи стремились выяснить, можно ли соотнести различные формы депрессии с нарушениями определённых нейромедиаторных систем. Эти программы использовали клинические подтипы, биохимические маркеры и фармакологические ответы. Однако итог оказался разочаровывающим: ни один моноамин не продемонстрировал стабильной и специфической связи с каким-либо клиническим вариантом депрессии. Более того, мета-анализы показали, что уровни продуктов распада серотонина в спинномозговой жидкости у пациентов с депрессией в среднем не отличаются от показателей у здоровых людей.

Клиническая практика лишь усиливала это ощущение неопределённости. Пациенты со сходной симптоматикой часто демонстрировали совершенно разные ответы на препараты одного и того же класса. В ряде испытаний 1960-х годов трициклический антидепрессант имипрамин не показывал убедительного преимущества перед плацебо или даже перед комбинациями стимуляторов и седативных средств. Сам Джозеф Шильдкраут признавал, что амфетамины, которые должны были быть эффективны в рамках норадреналиновой модели, давали "переменчивые результаты".

Даже в клинических состояниях, которые казались биологически более определёнными, ситуация оставалась неоднозначной. Например, в исследованиях мании одни работы показывали превосходство лития над нейролептиками, тогда как другие не находили статистически значимых различий. Это подрывало надежду на то, что простая нейрохимическая модель сможет надёжно предсказывать клинический ответ.

Дополнительный удар по моноаминовой гипотезе наносили фармакологические парадоксы. Попытки связать эффективность препаратов с предполагаемым дефицитом соответствующего медиатора не подтверждались. В частности, препараты с противоположными механизмами действия могли демонстрировать сходную клиническую эффективность. Тианептин, усиливающий обратный захват серотонина, оказался сопоставим по эффективности с селективными ингибиторами его обратного захвата — факт, плохо совместимый с идеей простого серотонинового дефицита.

На методологическом уровне ситуация выглядела ещё более проблематичной. Теоретические модели, описывающие взаимодействие серотонина, норадреналина, дофамина и других систем, становились всё более сложными и многоуровневыми. Однако именно эта сложность делала их практически непроверяемыми. Как позднее отмечал Кеннет Кендлер, поиск простых нейрохимических объяснений депрессии провалился, а попытки описать расстройство через сложные "много-ко-многим" причинно-следственные связи лишали модель фальсифицируемости.

Ситуацию усугубил и диагностический сдвиг начала 1980-х годов. С выходом DSM-III депрессия была закреплена как единая диагностическая категория. Это решение повысило надёжность диагностики, но одновременно сделало ещё менее вероятным обнаружение специфических биологических подтипов внутри диагноза. Если депрессия представляет собой гетерогенный набор состояний, то поиск одного нейрохимического механизма оказывается заведомо обречённым.

К концу 1970-х годов стало очевидно, что моноаминовая гипотеза не выполняет требований, предъявляемых к полноценной этиологической теории. Она не позволяла надёжно классифицировать пациентов, предсказывать ответ на лечение или связывать клинические симптомы с воспроизводимыми биологическими показателями. В этом смысле гипотеза не была опровергнута — она скорее растворилась, не сумев превратиться в рабочую модель депрессии.

Однако на этом её история не закончилась. Напротив, именно в момент, когда моноаминовая гипотеза начала терять статус исследовательской программы, возникли условия для её радикального упрощения. Проблема сместилась с вопроса "почему теория не работает?" на вопрос "как сделать её достаточно простой и полезной?". Ответ на этот вопрос и привёл к выделению одного медиатора — серотонина — и к следующему этапу этой истории.

Серотонин с самого начала входил в рамку моноаминовой гипотезы, но занимал в ней второспетенную роль. Он рассматривался как один из моноаминов наряду с норадреналином и дофамином, а не как ведущий этиологический фактор. Арвид Карлссон в своих ранних работах пытался функционально разграничить действие этих веществ, предполагая, что норадреналин связан с активацией и "драйвом", тогда как серотонин — с регуляцией настроения. Эти различия носили гипотетический характер и не опирались на прямые клинические доказательства.

Принципиально важно, что моноаминовая гипотеза формировалась не как результат прямого изучения причин депрессии, а в фармакологическом контексте, на основе логики рассуждения ex juvantibus — метод в медицине, предполагающий постановку диагноза на основе положительной реакции пациента на пробное лечение. Исследователи делали выводы о возможных механизмах расстройства, наблюдая за действием лекарств. Аргументами служили, с одной стороны, эффекты резерпина, истощающего запасы моноаминов и способного вызывать депрессивные состояния, а с другой — действие ранних антидепрессантов, таких как ипрониазид и имипрамин, которые повышали уровень этих веществ и сопровождались клиническим улучшением.

При этом сами авторы ранних работ подчёркивали предварительный и исследовательский статус своих гипотез. Шилдкраут писал, что его модель обладает "значительной эвристической ценностью", но является редукционистским упрощением и может не поддаваться прямой проверке существующими методами. Алек Коппен в обзоре 1967 года указывал, что совокупность имеющихся данных "ни в коем случае не является решающей", а исследователи аффективных расстройств находятся лишь на раннем этапе понимания биологических механизмов. Сам Карлссон в более поздних интервью признавал, что его ранние схемы могли оказаться неверными.

Даже открытия Джулиуса Аксельрода, связанные с механизмом обратного захвата моноаминов, не означали доказательства существования специфического моноаминового дефицита при депрессии. Аксельрод предоставил экспериментальный инструмент, который другие использовали для развития гипотезы, однако для его современников сам факт такого дефицита оставался эмпирически неочевидным.

Ранняя моноаминовая гипотеза была фармакологически мотивированной и принципиально открытой моделью. Она не утверждала, что депрессия вызывается дефицитом одного конкретного нейромедиатора, и тем более не сводила её к серотонину. То, что впоследствии стало восприниматься как устоявшаяся биологическая теория, изначально представляло собой эвристику — попытку осмыслить клинические наблюдения в условиях крайне ограниченных данных.

Именно это расхождение между исходным замыслом и последующей интерпретацией и требует отдельного разговора.

Переломным моментом стали наблюдения швейцарского психиатра Роланда Куна, работавшего в психиатрической клинике Мюнстерлинген. В 1957–1958 годах Кун заметил, что у пациентов с тяжёлыми депрессивными состояниями, получавших имипрамин, происходило выраженное и устойчивое улучшение настроения, активности и психомоторной заторможенности. Эти результаты были опубликованы в 1957 году и привели к пересмотру назначения препарата. Вскоре имипрамин был выведен на рынок под торговым названием Tofranil и стал первым представителем класса трициклических антидепрессантов.

В отличие от ипрониазида, антидепрессивный эффект которого был обнаружен ранее случайно при лечении туберкулёза (работы Натана Клайна и коллег), имипрамин стал первым препаратом, систематически применявшимся именно для лечения депрессии как самостоятельного клинического состояния. Его успех сыграл ключевую роль в изменении представлений о депрессии, способствуя переходу от описательных и психодинамических моделей к фармакологическому подходу, ориентированному на биологические механизмы.

Накопление данных об эффективности имипрамина, а также о его способности вызывать маниакальные и гипоманиакальные эпизоды — особенно у пациентов с биполярным аффективным расстройством — имело важные диагностические последствия. Эти наблюдения способствовали более чёткому разграничению униполярной депрессии и биполярных расстройств.

Первоначально механизм действия имипрамина оставался неизвестным, а интерпретация терапевтического эффекта носила преимущественно эмпирический характер. Лишь с развитием нейрохимических исследований в 1960-х годах стало ясно, что препарат блокирует обратный захват норадреналина и серотонина в синапсах, воздействуя на моноаминовые нейротрансмиттерные системы мозга.

Осмысление этих фармакологических эффектов привело к формированию гипотезы о связи депрессии с нарушением регуляции моноаминовых медиаторов. В 1965 году Джозеф Шильдкраут предложил катехоламиновую гипотезу депрессии, отводившую ключевую роль норадреналину, а в последующие годы, благодаря работам Алека Коппена и других исследователей, акцент был смещён в сторону серотонина.

Таким образом, гипотеза депрессии возникла не как исходная теоретическая модель, а как попытка объяснить уже накопленные клинические и фармакологические данные, полученные в ходе применения первых антидепрессантов.

В следующей публикации мы подробнее рассмотрим, почему эта гипотеза изначально не была серотониновой, какие нейромедиаторные системы в ней участвовали и как из плюралистической модели постепенно сформировалась привычная