Ученые нашли способ обратить вспять химический процесс, связанный с болезнью Альцгеймера.

Наблюдая за тем, как белок, связанный с болезнью Альцгеймера, слипается в комки, исследователи обнаружили новые данные о роли ионов металлов.

Химик из Орегонского государственного университета и группа студентов-исследователей в режиме реального времени зафиксировали детали химической реакции, связанной с болезнью Альцгеймера. Их работа может помочь в разработке более узконаправленных лекарственных препаратов.

В ходе лабораторных экспериментов команда использовала метод молекулярных измерений, чтобы отследить, как определенные металлы способствуют слипанию бета-амилоидных белков. Эти скопления связаны с нарушением нейронной коммуникации, наблюдаемым у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Исследование провела Мэрилин Рамперсад Мацкевич, доцент кафедры химии в Колледже естественных наук Орегонского государственного университета. Помимо наблюдения за тем, как металлы провоцируют слипание белков, исследователи изучали, как соединения, называемые хелаторами, могут препятствовать этому процессу или даже обращать его вспять.

Результаты исследования были опубликованы в журнале ACS Omega.

Понимание болезни Альцгеймера и агрегации белков

Болезнь Альцгеймера — самый распространенный вид деменции. Это хроническое заболевание, которое постепенно ухудшает память и когнитивные способности, поражая миллионы пожилых людей и их семьи. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, болезнь Альцгеймера занимает шестое место среди причин смертности среди людей в возрасте 65 лет и старше.

Характерным признаком заболевания является накопление бета-амилоидных белков в головном мозге. Когда эти белки слипаются, они нарушают связь между нервными клетками. Хотя такие металлы, как медь, необходимы для нормального функционирования мозга, проблемы могут возникнуть, если их уровень выходит за пределы нормы.

«Избыток некоторых ионов металлов, например меди, может взаимодействовать с бета-амилоидными белками, приводя к их агрегации, но в большинстве экспериментов наблюдался только конечный результат, а не сам процесс взаимодействия и агрегации. Мы разработали метод, который позволяет наблюдать за этими взаимодействиями в режиме реального времени, секунда за секундой, и напрямую измерять, как различные молекулы прерывают этот процесс или обращают его вспять» — говорит Мацкевич. Это смещает акцент с вопроса «работает ли что-то?» на вопрос «как и когда это работает?».

Роль хелатирующих агентов

Хелатирующие агенты — это молекулы, которые прочно связываются с ионами металлов. Этот термин происходит от греческого слова, означающего «коготь», и отражает способность этих соединений связывать металлы на молекулярном уровне.

С помощью метода, называемого анизотропией флуоресценции, ученые протестировали два разных хелатирующих агента. Один из них успешно связывался с ионами металлов, но делал это без разбора, не различая металлы, которые способствуют агрегации бета-амилоида, и те, которые не способствуют.

Второй хелатирующий агент вел себя иначе. Он отдавал явное предпочтение связыванию с ионами меди, которые, как считается, играют ключевую роль в накоплении бета-амилоида, связанного с болезнью Альцгеймера.

Значение для разработки методов лечения

«Такое понимание в режиме реального времени того, как формируются и распадаются белковые агрегаты, важно для разработки более эффективных методов лечения и для понимания того, почему некоторые широко используемые химические подходы могут действовать не так, как мы предполагаем, — говорит Мацкевич. — Болезнь Альцгеймера поражает миллионы людей, и хотя до появления клинических методов лечения, основанных на результатах этого исследования, пройдут годы, подобные открытия вселяют надежду при правильном подходе некоторые повреждения мозга могут быть обратимы».

По словам Мацкевич, на следующем этапе исследования полученные результаты будут протестированы на более сложных биологических системах, в том числе на клеточных и доклинических моделях.

«Многие потенциальные методы лечения болезни Альцгеймера терпят неудачу из-за недостаточного понимания того, как происходит агрегация бета-амилоида, — говорит она. Благодаря непосредственному наблюдению и количественной оценке этих взаимодействий наша работа дает представление о том, как создать более эффективные методы лечения».

Так и будет.

Источник, мой телеграмм: Герцог Австрийский. Подпишись

Почему мы вообще говорим про кофеин?

Чтобы понять пользу кофеина, в чае или кофе, важно понимать механизм его работы. Сперва сошлюсь на своё любимое исследование про натуральность использования кофеина. Не людьми, а как раз насекомыми! Если кратко, то небольшое количество кофеина в нектаре цветков помогает пчелам лучше запомнить, что это был цветок, где он находился, а также повышает общую работоспособность пчелы. Пчела облетает большее количество цветов, соответственно опыляет больший ареал. И приносит в улей больше меда, чем если бы не заряжалась кофеином.

При этом, мы уже знаем, что кофеин выполняет две важные функции. Первая: блокирует рецепторы аденозина и тем самым «отключает чувство усталости», что мы воспринимаем и ощущаем как прилив сил. Вторая: повышает чувствительность к дофамину и норадреналину, за счет чего мы более концентрировано «прикипаем» к желанной цели или выполняемому процессу.

Итак: кофеин блокирует чувство усталости и повышает чувствительность к родному дофамину и норадреналину. Мы уже знаем, что роль дофамина сводится далеко не к одной лишь мотивации. В интервью двух докторов нейробиологии четко обозначен тот факт, что дофамин по сути помогает нам: «вспомнить досконально опыт прошлого, сконцентрироваться на целях будущего, и предпринимать действия в настоящем, чтобы сопрягать свой опыт с желанными целями через активные действия».

Осталось теперь понять, насколько именно полезен кофеин в разрезе нейродегенеративных заболеваний, и какой размер должен быть у одной чашечки кофе.

Кофеин в чае и кофе защищает от деменции. Построение исследования

Чтобы лучше понять эффект кофеина, исследователи из Гарвардского университета, Массачусетской больницы общего профиля Бригхэм, Массачусетского технологического института и других институтов изучили данные, собранные в ходе двух крупных долгосрочных исследований состояния здоровья.

Первое – исследование здоровья медсестер, в рамках которого отслеживались данные о женщинах-медсестрах с 1976 по 2023 год. Второе – исследование наблюдения за медбратами, в рамках которого собирались данные о состоянии здоровья медбратьев с 1986 по 2023 год.

Из этих групп сформировалась выборка в 131 820 человек для включения в метаанализ. Из нового исследования были исключены люди с какими-либо серьезными заболеваниями, что проявились в начале исследования, люди, потреблявшие слишком нереалистическое количество калорий: как малое, так и огромное. Также исключили всех, кто не предоставил информации о потреблении кофеин-содержащих напитков, мол: пью, не пью, как часть пью. А мы знаем, что даже одна чашка кофе с утра – это уже не мало!

Далее, используя статистический инструмент, известный как модель регрессии Кокса, исследователи уравняли участников по возрасту, статусу курения, ИМТ, физической активности, потреблению алкоголя, случаев и общего состояния депрессии, семейного анамнеза деменции, приема лекарств и многого другого.

Это позволило сосредоточиться исключительно на потреблении напитков, содержащих кофеин, как на защитном факторе в отношении деменции. Такое уравнивание помогает ответить на вопрос: «Если два человека одного возраста, одинакового веса, одинакового статуса курения, с одинаковым артериальным давлением, схожим рационом и качеством питания, но один пьет больше кофе а другой меньше, увидим ли мы все равно разницу в риске развития деменции?».

Кофеин в чае, кофеин в кофе и риски деменции

Разделив людей на разные категории по уровню потребления кофеина и проанализировав медицинские записи на предмет деменции как причины смерти или диагнозов, поставленных врачами, исследователи обнаружили, что:

• У любителей кофе, риск развития деменции был на 18% ниже в сравнении с теми, кто пил мало кофе.

• У любителей чая, риск развития деменции был на 14% ниже, в сравнении с теми, кто пил мало чая.

• А те, кто потреблял больше всего кофеина в целом, как из кофе, чая или других кофеиносодержащих напитков, риск деменции был на 22% ниже.

• Потребление кофе без кофеина не показало никакой связи с риском развития деменции.

Это предполагает, что кофеин может быть основным нейропротекторным агентом, на котором и держатся все эти связи.

Сколько пить кофе?

Может показаться, что люди выпивали литры кофеиносодержащих напитков каждый день, но это не так. Приведенные выше статистические данные основаны на потреблении двух-трех чашек кофе в день или одной-двух чашек чая. Большее количество не даст сверх-защиты от деменции. Оптимальный уровень потребления кофеина из всех источников составляет около 300 мг в день.

Хотя исследователи отмечают, что их исследование, как и все подобные исследования, носит наблюдательный, а не причинно-следственный характер, они приводят некоторые аргументы в пользу существования связи между потреблением кофеина и снижением риска развития деменции.

Это исследование согласуется с другими недавними исследованиями, показавшими, что умеренное ежедневное потребление кофеина способствует общему долголетию и защищает сердце от мерцательной аритмии.

Но именно умеренность остается ключевым фактором, поскольку чрезмерное потребление кофеина связывают с нарушениями сна, сердечно-сосудистой нагрузкой и проблемами с желудочно-кишечным трактом. Кроме того, кофеин, безусловно, не является панацеей от деменции. А лишь частью общего образа жизни.

Больше про образ жизни, который поможет как защищаться от нейродегенеративных заболеваний, так и улучшить и продуктивность, и счастье – узнаете из материалов сообщества Neural Hack. Подписывайтесь, чтобы не пропускать свежие статьи!

Исследователи экспериментировали с мышами. Настоящей болезни Альцгеймера у них не бывает, но её можно сымитировать. Как известно, в альцгеймерическом мозге накапливаются токсичные белковые отложения из белка бета-амилоида и белка тау, которые вредят нейронам. Мышей можно модифицировать так, чтобы у них такие отложения тоже появлялись; соответственно, у них будет портиться память, как у настоящих больных. Модифицированным мышам, у которых должен был начаться «альцгеймер», пересаживали человеческие злокачественные опухоли кишечника, лёгких и предстательной железы. Оказалось, что у мышей с опухолями токсичных бета-амилоидные отложений в мозге образуются намного меньше, и у них лучше обстоят дела с когнитивными навыками.

Исследователи предположили, что дело в каких-то белках, которые активно выделяют из себя раковые клетки, причём эти белки должны проходить через гематоэнцефалический барьер – особую структуру в кровеносных сосудах мозга, которая с большой неохотой пропускает в мозговую ткань любые более-менее крупные молекулы. Таким белком оказался цистатин С.

Цистатинами называют группу белков-ингибиторов некоторых протеазных ферментов (иными словами, они подавляют работу белков, расщепляющих другие белки). Цистатин С синтезируется практически во всех клетках, и в медицине его давно используют как маркер работы почек: чем выше уровень цистатина С в крови, тем больше вероятность, что с почками что-то не так. Кроме того, повышенный уровень цистатина С сопутствует различным сердечно-сосудистым проблемам. О том, что он может подавлять болезнь Альцгеймера, также говорят давно. Почти десять лет назад в опытах с мышами было показано, что если у мышей, предрасположенных к «альцгеймеру», цистатина С синтезируется больше обычного, у них в мозге образуется меньше пресловутых бета-амилоидных отложений. Кроме того, авторы тех исследований писали, что цистатин С напрямую взаимодействует с молекулами бета-амилоида, не давая им формировать токсичные скопления.

В новой работе говорится о другом механизме: цистатин С, связываясь с бета-амилоидом, активирует специальный белок у клеток микроглии, которые выполняют в мозге роль иммунной системы. В задачу микроглии входит, среди прочего, уборка ненужного и опасного молекулярного мусора, и, будучи активирована с помощью цистатина С, она начинает поглощать бета-амилоидные скопления.

В общем, исследователи выяснили, что рак может мешать болезни Альцгеймера с помощью белка цистатина С, который раковые клетки, по-видимому, синтезируют очень много, и чьи антиальцгеймерические свойства обсуждают уже не первый год. Также не первый год говорят и о том, что один из факторов болезни Альцгеймера – это неполадки с микроглией, которая по какой-то причине перестаёт следить за опасными белками. Лечить болезнь Альцгеймера злокачественными опухолями вряд ли будут, но, по крайней мере, с новыми данными можно подумать о таком лекарстве, которое будет стимулировать клетки микроглии, как это делает цистатин С.

Правда, тут нужно не забывать, что цистатиновые результаты получены на мышах. Кроме того, в связи с цистатином С говорят только о бета-амилоидных отложениях, а ведь при болезни Альцгеймера, кроме бета-амилодных бляшек, в мозге образуются тау-клубки. В последнее время появляются статьи о том, что, возможно, развитие настоящего «альцгеймера» зависит в большей мере от отложений тау-белка. Что бы там ни происходило у модифицированных мышей, относительно болезни Альцгеймера всё нужно с особой тщательностью проверять в исследованиях с людьми.

Автор: Кирилл Стасевич

via